關于“對所有已售產品的臨床隨訪情況進行整理，提交總結報告，應包括隨訪方式、平均隨訪時間、隨訪項目及隨訪結果，根據臨床隨訪情況評價鎳離子析出風險對患者的潛在不良影響，并進行風險受益風險。同時，對原注冊證書頒布之日起連續100個進行手術的患者的基本信息、術前診斷、手術時間、手術結果、所用產品型號規格、隨訪方式、隨訪項目以及隨訪結果，重點關注鎳離子析出導致的致癌、致畸的不良反應，若有失訪病例應提供充分的解釋說明”的要求，在我們原有病例隨訪工作的基礎上，完成了本項的再次隨訪，現報告如下：

1、     資料的獲取方法與過程

1.1佰仁ASD閉封堵器追蹤注冊表

產品術后的日常隨訪是以產品售出后所附帶在外包裝盒內的“佰仁ASD閉封堵器追蹤注冊表”（以下簡稱隨訪卡）為線索進行。該卡為三聯無碳復寫，第一聯為公司存留；第二聯由產品使用的醫院存留；第三聯交患者存留。這張三聯隨訪卡記錄了術后患者的產品植入信息（序列號與型號）、患者基本信息、產品手術植入的術者和醫院信息以及患者檢查基本情況和療效評價。正常情況下，產品被植入患者體內后，第一聯由醫生寄給公司或由當地經銷商和公司負責該地區的銷售代表共同負責，將隨訪卡公司存留聯收集并交回公司。公司客戶部有專人依據患者和醫院的信息，以電話的方式進行日常的隨訪工作。鑒于產品的特殊性，產品序列號作為產品追溯的唯一標識，可追溯從原材料到產成品生產的全過程。

1.2產品植入患者的病例入組

公司的產品主要分布在華南、華北、東北等地，自原注冊證書頒布之日起投入生產至今，共生產銷售900余枚，其中武漢亞洲心臟病醫院占總生產銷售的28%，北京兒童醫院占總生產銷售的25%，解放軍第463醫院占總生產銷售的11%。而用戶是根據病人的情況訂購封堵器。因此，實際上先生產的封堵器產品未必先發貨；已發往經銷商或醫院的封堵器常常作為備貨也未必先被使用。一般封堵器產品，實際使用數量和生產數量的比值約為1:2-2.5。追溯自原注冊證書頒布之日起連續100個進行手術的患者產品入組隨，在各醫院、醫生及公司客服部和經銷商的大力支持與密切配合下，積極反饋了產品信息，最終確定了未入組封堵器的去向，完成產品連續100個進行手術植入的患者全部病例入組隨訪。

1.3入組病例隨訪資料的獲取

首先，調出已經獲取的追蹤注冊表（公司存留聯）和曾有電話隨訪信息填入指定《醫療器械臨床使用安全監測隨訪記錄單》（以下簡稱記錄單，網上下載）。其次，從發貨記錄中查找當時的經銷商或銷售代表，以尋求分銷記錄或銷往的醫院。再次，奔赴醫院查2007至2011年間所有植入封堵器患者檔案，從中獲得目前入組病例的信息，對相關信息不全的患者查病歷檔案，獲取病人回院復查的結果并取得新的聯系方式。最后，逐一電話或信函聯絡患者或親屬，其中對部分病例再次赴醫院查門診病例，訪術者和經治醫生，直至獲取100份記錄單所要求的帶“*”部分的全部信息。

2、隨訪統計與分析

全組連續生產并實現植入患者體內的100枚佰仁封堵器，總計用于100位患者，最早手術日期為2007年6月13日，最晚手術時間是2011年5月25日，累加總隨訪為386病人-年，算數平均隨訪時間約為3.86年/例（386/100）；隨訪到每位入組患者，沒有失訪。其中男性患者40例，女性患者60例，最小年齡為2歲，最大年齡為80歲，年齡算數平均為20.216歲。在所實施的房間隔損介入封堵器術中，隨訪植入規格型號各占比例如下圖：

3、結果

在植入100枚封堵器的100位患者中， 4年患者實際生存率為100% (100/100)。本組隨訪過程中，全部患者沒出現死亡、二次手術、心律失常、傳導阻滯、心動過速、感染及封堵器移位脫落、栓塞等癥狀的病例。在歷年例行產品質量體系檢查或產品質量突擊稽查等諸多檢查中，房缺封堵器產品一直是本企業零問題產品。隨訪患者中，沒有發生不良事件及投訴舉報。

4、討論

房間隔缺損是常見的先天性心臟病之一。近年來，隨著心臟超聲檢查及心導管技術的進步和封堵器材料的改善，經導管介入治療房間隔缺損已逐漸取代傳統的開胸修補手術，成為具有適應證患者的首選治療方式。通過封堵治療房缺已經是一種成熟 的治療方法。與外科手術相比,經導管封堵治療創傷小、不留明顯手術疤痕,并發癥少、治療時間短、不需輸血,具有獨特的優勢；隨著國產封堵器的臨床廣泛應用大大降低了治療費用,為廣大醫患所接受。

通過本次隨訪統計分析，隨訪過程中全部患者均無并發癥。比較使用進口封堵器與使用佰仁封堵器患者的各方面情況,我們可以看到兩種封堵器在適用范圍、易操作性、手術成功率及并發癥發生率等方面無差異;表明佰仁封堵器與進口封堵器在臨床應用上沒有明顯不同。但使用佰仁封堵器可以大大降低患者的治療費用,有利于封堵治療的開展,可以使更多房缺患者接受封堵治療,不會因費用問題得不到治療。本公司生產的ASD封堵治療的臨床效果明顯，安全性較好，適合在臨床廣泛使用。我們認為佰仁封堵器具有安全、有效、價格效益比高的優點，符合安全、有效、經濟的治療策略。

目前應用廣泛的先天性心臟病封堵器的材料主要為鎳鈦合金。鎳離子析出對先心病封堵器長期植入人體影響的分析如下：

鎳鈦合金具有質輕、強度較高、耐疲勞、耐腐蝕和高回彈性等優點, 是一種具有發展潛力的金屬生物材料。其應用范圍逐漸涉及航空、能源、建筑、民用和醫學等多個領域。該封堵器由超彈性鎳鈦合金絲編織而成, 外形呈圓盤形, 兩個圓盤中間部分為圓柱形, 封堵器兩端受力牽拉時呈線條狀, 放松后可自行恢復原狀。因其操作簡單, 可通過較小的鞘管、可堵閉較大的缺損且殘余分流量小而在臨床使用中得到肯定[ 1]。然而封堵器是由鎳鈦合金材料制成,鎳為具有潛在毒性的金屬。

鎳的毒性作用有可靠證據表明, 鎳是人體必需元素, 正常人的血清鎳濃度 < 2 ng/m l。動物研究表明, 鎳可能與生物素、葉酸和維生素 B12代謝有密切關系。但在對人體有潛在毒性的金屬中, 鎳僅次于銀。如果將鎳材單獨植于生物體內, 溶出的鎳元素將產生很大細胞毒性 [ 2]。鎳進入機體后, 主要沉積在皮膚、中樞神經系統、腎臟及肝臟中。鎳能夠結合到核糖核酸 ( RNA)和蛋白質上, 使 RNA 和蛋白質解聚。鎳還妨礙肌肉收縮, 破壞酶的作用。低濃度的鎳 ( 15 Lg /m l~ 30 Lg/m l)可抑制體外培養的成纖維細胞生長。當鎳被吸收到血液中, 可與A巨球蛋白復合成鎳纖維蛋白溶酶。純鎳元素及鎳鹽已被證實有致癌作用, 亞硫化鎳、硫化鎳都具有致癌作用 [ 3]。有證據表明, 電解車間工人接觸可溶解性鎳鹽 ( 0. 5~ 2. 0 mg/m3) , 或較不溶解鎳化合物 ( 0. 1~ 0. 5mg/m3), 可使發生肺癌和鼻癌的危險性增加 [ 4]。一般認為, 肺癌和鼻癌的危險增加與接觸大于 1. 0mg/m3鎳的可溶性鎳濃度和超過 1. 0mg /m3鎳的較不易溶解鎳物質 (氧化物、次硫化物 )相關聯。另外, 鎳是最常見的金屬致敏原之一 [ 5]。長期吸入、接觸鎳的直接影響包括哮喘、慢性肥大性鼻炎和鼻竇炎、鼻息肉及鼻中隔穿孔。并?？砂l生過敏性皮炎。阮建明等 [ 6]采用體外細胞培養模式, 通過測定細胞堿性磷酸酶 ( ALP)活性及細胞四甲基偶氮砜 (MTT) 還原能力, 對鎳毒性進行了定量評估。當溶液離子度高于 100Lmol/ L時, 鎳表現強烈毒性。

現在多數學者認為, 鎳鈦合金是一種安全的體內植入材料 [ 7-10], 歸納原因如下: 鎳鈦合金表面的鈍化膜主要由氧化鈦構成, 只含有極微量的鎳,這是其組織反應良好的根本原因; 鎳鈦合金中的鎳以化合態存在, 即使在人體有解離, 也是極微量的; 在體外實驗中觀察到的細胞毒性反應是由于鎳逐漸濃集所致, 并不會發生在正常使用的體內環境中。由于鈦元素與氧的結合力比鎳元素強,故合金表面覆蓋的氧化物薄膜層中主要是 TiO2,而只有少量原子態的鎳 (原子含量約為 0~ 2% )。對于先心病封堵器的生物相容性, 國內外有學者也做了相關研究。Sigler等 [ 11] 證實了先心病封堵器具有良好的生物相容性和安全性。

總之，由于該封堵器具有設計合理、操作簡單、安全性高、封堵效果好等特點,以鎳鈦合金為材料的先心病封堵器植入人體后, 雖然其具有良好的生物相容性及安全性,鎳離子析出對長期植入人體的機體影響仍然未有定論, 需進一步的觀察研究。

5、問題、改進和建議

本次隨訪存在的主要問題是病例的入組及經銷商的管理。由于產品出廠面對上百家用戶和多家經銷商，他們主要根據患者需要訂貨、發貨，即便是連續生產的產品，并非能得到連續應用，即可能先出廠的產品在很久以后才用，甚至到過期未用。本組100枚封堵器被用于7家醫院，僅用15枚及以下的醫院就有5家，由于早期缺乏經驗，每家經銷商，每位銷售代表沒有強制約定分銷記錄，部分銷售代表缺乏規范要求，造成部分產品追溯困難，加上早期銷售代表銷售薄弱。對此，公司在所有經銷合同中，增列專門條款，如不能按月提供分銷記錄或不能回收患者隨訪卡，將被取消所有優惠要求，并作為是否年度續簽合同的否決性條款，以保證隨訪信息的適時性和完整性。

鑒于臨床使用是我們征集產品質量信息第一來源，公司在例會上決定加大對術后隨訪工作，重視術后信息收集、整理、反饋及服務水平，進一步加強對銷售人員的培訓，制定切實可行的銷售政策。本組連續生產并實現植入患者體內的100枚封堵器，如果沒有醫生和醫院的支持，隨訪將很難完成！這也本次隨訪難度較大、耗時較多的。建議能從衛生局-醫院系統建立法規，把積極配合隨訪，作為醫院管理與考核的內容，以確保公司產品長期隨訪的獲得必要支持。

6、綜述

近幾年來，公司該產品無不良事件及投訴舉報發生。我公司自取證生產至今，始終堅持“以仁為本，聚識謀進，精益求新，獨創精品，再塑高品質人生?！钡馁|量方針，以救治數百萬患先心病同胞為己任，要求每位員工都以“視為已用”的心態去完成每一件產品。產品質量一直保持穩定并在不斷進步，產品出廠檢驗，周期檢驗，送檢報告結果均符合標準要求，用戶反饋信息良好，無重大產品質量投訴。產品使用性能均符合并滿足顧客要求，產品適用性強，具有廣泛的市場前景，今后我們將繼續不斷努力，不斷進取，遵循有關法規要求嚴格執行有關制度并廣泛征詢使用單位意見，收集產品質量信息，為不斷改進公司產品質量，為發展和開拓我國的醫療事業而不懈努力。

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